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前言
 
结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一,虽然近些年随着人们对结直肠癌认识的提高和防病治病意识的加强,但其在全球范围内其发病率仍处于逐年上升。虽然美国近些年结直肠发病率有所下降,但结直肠癌仍然占癌症死亡原因的第三位。根据美国癌症协会(American Cancer SocietyACS)最新的预计,在2012年,仍然会有143460人新发结直肠癌,而将有51690人死于结直肠癌,我国目前总体上为结直肠癌低发地区,2005年卫生部公布的恶性肿瘤死亡趋势报告显示我国结直肠癌的发病率和死亡率分别为12.4/10万和7.0/10万,在我国常见恶性肿瘤中排第五位,但随着人们生活方式的西方化其发病率迅速上升,尤其以经济发达地区更为显著。在2005年上海结直肠癌发病率便首次超越了胃癌成为仅次于肺癌的第二位的恶性肿瘤,年标化发病率为48.8/10万,并且每年约以4%左右的速度增加。
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官,约有4050%的结直肠癌患者在初诊时或根治术后发生肝转移,其中绝大多数患者(80%90%)的肝转移灶无法获得根治性切除。结直肠癌肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因,未经治疗的结直肠癌肝转移患者中位生存期仅6.9月,5年生存率为0%[1-5]
手术是结直肠癌治愈的唯一有效手段,同样也是结直肠癌肝转移治愈或获得长期生存的唯一有效手段[6]。无手术指征的结直肠癌合并肝转移,其中位生存期仅612个月,5年生存率为0%;而有手术指征但未进行手术的结直肠癌肝转移,其中位生存期也仅14.2个月,5年生存率也为0[7,8];然而经过手术治疗的结直肠癌肝转移患者的中位生存期可以达到2846个月,5年生存率为25%~35[9]。但由于肝转移灶的数量、大小以及位置等因素,仅有约1025%的结直肠癌肝转移灶可以手术治疗[4,10]
无疑提高结直肠癌肝转移患者的早期预测、诊断和治疗是为患者赢得手术的机会,提高切除率、延长生存期的关键。如何早期预测、诊断和治疗结直肠癌肝转移已经成为国内外的研究热点和难点。
目前,结直肠癌肝转移的影像学检查如B超、CTMRIPET-CT只能检出1cm以上的病灶;检测患者外周血CEACA-199水平,其特性和敏感性均不高,只能作为结直肠癌术后随访指标,尚无证据显示可作为预测和早期诊断结直肠癌术后肝转移的特异性指标[11]。虽然国内外的一些学者已经发现部分标志物可以用于结直肠癌肝转移的诊疗,但均没有获得大规模的临床验证,尚不可推广使用[12-16]
目前结直肠癌及其肝转移相关基因的研究可以为我们阐明结直肠癌发生发展的动因及过程,甚至可以从分子角度阐明结直肠癌肝转移的发生及发展的过程,为结直肠癌肝转移的诊断和治疗提供有效的靶点。通过基因检测或其编码的相应因子的检测,可以预测结直肠癌患者肝转移的患病风险及诊断早期肝转移,并为肝转移的治疗提供靶点,同时也可以通过阻断某些基因通路或者激活某些基因通路的方式来达到治疗肝转移或者阻断肝转移的目的。近几年的研究已经表明K-ras基因的状态可以预测抗EGFR靶向治疗的疗效。对于K-ras2外显子1213密码子的突变的患者,CRYSTALOPUS等临床研究结果显示,给予西妥昔单抗+FOLFIRI/FOLFOX4的联合治疗,在客观有效率(ORR)、无进展生存期(PFS)方面均低于KRAS基因野生型的患者。
本课题组前期利用Affymetrix公司 HG-U133基因芯片对7例结直肠癌患者和6例结直肠癌肝转移患者行7万位点筛选结直肠癌肝转移相关基因,得到190个差异基因表达。其中60条显著上调探针(对应55个已知基因),50条显著下调探针(对应43个已知基因)。然后运用基于SYBR green real-time PCR方法对上述基因进行进一步验证,最后得到48个上调基因,36个下调基因,这些基因可能与结直肠癌的肝转移发生和发展存在关联。前期已经通过RT-PCR验证得到SCINCUGBP-1CDKL-1 SLC16A74个基因在肿瘤组织中较正常组织中表达明显下调,并且肝转移组较无转移和正常组织中也均是下调的。随后本课题组又应用免疫组化技术在临床样本中大规模检测SCINCDKL1CUGBP1SLC16A7在正常组织,肝转移组和无转移组间的差别,最总也得出类似RTPCR的结论,这无疑进一步强化了这四个基因与结直肠癌肝转移相关性的预测。
动物模型是人类研究自身相关疾病的重要工具。由于种种情况的限制,我们不可能直接在患者或者说健康人身上获得肿瘤发病至消亡的完整数据,而动物模型恰好为我们提供了一个模拟体内环境,进行疾病相关研究的重要媒介。同时动物模型因为较好的模拟体内环境,及能够实时提供给研究者疾病发生发展的过程以及动物在此期间的反应,往往也使动物模型成为有效检验前期实验成果是否有效及其应用前景的重要工具。结直肠癌肝转移动物模型发展到今天已经比较成熟,方法也有很多,本课题组是采用在裸鼠脾内注射肿瘤细胞并且保留脾脏的方式来构建模型。该方法对实验者实验技巧尤其是手术技巧的要求比较高,在保证实验有效的前提下确实保证手术成功率及降低术后动物的死亡率往往成为实验成功的重要保证。本课题组正是在摸索中提高实验技巧,而完成四个相关基因的动物模型的验证。
本研究利用动物模型针对前期实验中获得的下调明显的四个基因进行进一步验证。本研究主要选取目前已经被广泛采用的人结直肠癌细胞株SW480HCT-116两株细胞,采用RNA干扰的方法构建SCINCUGBP-1CDKL-1下调的肿瘤细胞系,而采用基因扩增的方法构建SLC16A7基因过表达的细胞系,采用脾内注射肿瘤细胞的方式构建结直肠癌肝转移动物模型,观察肝脏是否形成转移灶,并在HE染色下进行病理验证,同时运用统计学方法分析相关基因构建的动物模型间是否存在差异。为进一步基因诊断和治疗提供一定临床依据。
 
 
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